IGCC2017专家面对面胃癌分子

年4月20～23日，第12届国际胃癌大会（InternationalGastricCancerCongress,IGCC）在北京盛大召开，作为胃肠肿瘤领域全球顶级专业学术会议，本次IGCC吸引了全球众多胃癌领域专家、学者参与。

胃癌是一种异质性极强的恶性肿瘤，缺乏明确的肿瘤驱动基因，因此在分子靶向治疗方面落后于其他癌瘤。自ToGA试验开启了胃癌抗HER2治疗大门后，相关探讨就成为胃癌分子靶向治疗的热门话题。

在本次IGCC大会上，《肿瘤瞭望》特别邀医院张小田医院应杰儿教授，从维持、跨线、检测、免疫等方面探讨了胃癌分子靶向治疗的机遇和挑战。

曲妥珠单抗维持治疗价值

应杰儿教授：维持治疗的理念最初来源于结核病，近些年在很多实体肿瘤，像乳腺癌、转移性结肠癌、肺癌等的治疗中有所应用。对于HER2阳性晚期胃癌，曲妥珠单抗的临床研究设计多少都有维持治疗的体现。

在ToGA研究中，对照组和试验组的化疗方案均为6个周期，而曲妥珠单抗可以持续治疗直到疾病进展或毒性不能耐受。从最后的结果来看，曲妥珠单抗联合化疗组的晚期胃癌患者，有一半以上采用曲妥珠单抗单药维持治疗。

在德国非干预性临床研究HERMES中，6个周期后有16.73%，15个周期之后约44.33%的患者使用单药曲妥珠单抗维持治疗。从这个研究我们可以看到，随着患者的获益，接受维持治疗的比例也在增加。在HER2阳性晚期胃癌患者的治疗过程中，后续抗HER2维持治疗可能是更好的选择。

医院沈琳教授牵头的ML临床研究，HER2阳性晚期胃癌一线治疗采用XELOX方案联合曲妥珠单抗，后续给予希罗达+曲妥珠单抗维持。该研究中治疗有效率达到66.7%，患者的无进展生存（PFS）达到天，曲妥珠单抗的获益和耐受性还是不错的，比较适合长期维持治疗。

张小田教授：我赞同应教授的观点。假如HER2是疾病发生发展的主要驱动因子，持续进行抗HER2治疗在理论上是合理的，特别是在疾病仍稳定时；在目前临床研究的设计中，也基本在联合治疗后以曲妥珠单抗等靶向药物进行维持。

曲妥珠单抗在晚期胃癌中的跨线治疗

张小田教授：跨线治疗也是胃癌中一个非常有挑战性的话题。现在并没有成熟的前瞻性研究数据支持在HER2阳性晚期胃癌一线曲妥珠单抗联合化疗疾病进展之后，仍然可以跨线应用曲妥珠单抗。

在今年初ASCO-GI上，日本学者报告了一项正在进行中的前瞻性研究，给予晚期胃癌患者一线卡培他滨联合铂类+曲妥珠单抗。在疾病进展之后，一组仅用紫杉醇化疗，另外一组紫杉醇联合曲妥珠单抗。目前这个研究刚完成入组，暂时还不知道生存数据，我们拭目以待。

其实临床中已经有一些回顾性研究支持曲妥珠单抗的跨线使用，显示晚期患者生存期得到延长，比如医院、医院和医院三个中心的回顾性数据，还有日本的回顾性的研究等，均显示治疗进展后更换化疗药物而仍继续曲妥珠单抗治疗的生存优势。但是，回顾性分析毕竟存在各种偏倚，因此不能以此指导临床。

另外，曲妥珠单抗跨线应用之后疾病再进展的背后机制也尚未阐明也。此时是否还存在HER2过表达，HER2是否还是主要的驱动因子，是否还有其他获得性耐药机制。这些问题都有待解答。

对于HER2阳性胃癌患者，疾病进展之后还有其他的抗HER2小分子或靶向药物吗？在未来的研究中，除了抗HER2治疗外，克服耐药还可以考虑联合mTOR抑制剂、cdk4/6抑制剂等靶向其他通路途径的药物，抗HER3抗体也是一种思路。这些方向都值得临床的期待。

在临床实际当中，跨线应用曲妥珠单抗之前，我们应鼓励胃癌患者对肿瘤进行再次活检。针对转移病灶再活检可以提供很多有用的信息，如果此时HER2表达已为阴性，就要慎重考虑抗HER2治疗的应用。

应杰儿教授：跨线治疗是最近非常热门的一个讨论话题，我非常同意张教授的意见。其他肿瘤如乳腺癌、转移性结肠癌中都能看到某种药物跨线治疗的应用。在转移性结肠癌当中，贝伐珠单抗的跨线治疗可以为患者提供生存获益。对于转移性胃癌，相关的随机临床研究正在进行当中，期待这些临床试验在患者生存价值方面给我们一个答案。

胃癌异质性与HER2检测阳性率

应杰儿教授：HER2检测对晚期胃癌非常重要。目前胃癌可用的靶向药物比较少，HER2阳性率也不高。但是，不管是临床试验，还是临床实践，HER2过表达晚期胃癌使用曲妥珠单抗都能看到比较好的疗效，而治疗的前提是提高HER2检测的普及率和准确度。

首先，目前晚期胃癌的HER2检测率远没有达到%，这方面要进一步做好宣传工作，提高临床医生对检测的重视程度。另外HER2检测涉及的环节非常多，需要多个科室充分合作。

胃癌的异质性比较明显，所以检测样本的取材就很重要。一般建议胃镜下尽可能多点活检，同时对活检医生的经验要求比较高，避开肿块坏死、变性区域，提高检测的准确度。另外，取材之后的固定时间也很重要，如果体外放置时间过长，会影响标本的质量。

标本到了病理科，HER2检测的标准也很重要。胃癌中HER2阳性的标准和乳腺还是有一定的差异：乳腺癌中要求整个细胞膜呈环形着色，而胃癌中细胞膜呈U型染色就可以。因此，检测准确度和病理科医生的规范、技巧也密切相关。

如果标本的HER2检测结果是阴性，那么胃癌患者一定为HER2阴性吗？考虑到胃癌的异质性，HER2检测初始阴性的患者要不要再做活检，这方面的讨论也比较多。国际上有前瞻性临床研究显示，初始HER2阴性胃癌，再活检发现阳性的患者比例大约为8.7%，特别是那些胃食管结合部，肿瘤细胞分化较好或肠型的胃癌。这部分患者如果是阴性，可以考虑再活检提高检测的准确度。

张小田教授：应教授点出了临床实践中存在的很多问题，虽然现在开发了很多高大上的检测工具，但实践中首先要做好指南规范推荐的基本策略，这是我觉得刚才特别有收获的一点。

另外，可能有很多医生会比较纠结，应该在什么情况下鼓励患者对远处转移病灶做HER2的再检测。这跟刚才应教授提到的那种初始阴性群体是一样的，比如老年男性、贲门、肠型等等。此类胃癌如果伴有肝转移，我们可能会在原发灶阴性（如HER2组化2+，但FISH阴性）的情况下鼓励患者接受转移灶的再活检，确定HER2状态。

另外，克服异质性也有很多其他的尝试，包括现在最热的液体活检——外周血循环肿瘤细胞（CTC）或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测等。高通量测序技术已经给肿瘤诊断带来了很多冲击，测序不仅 　　版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》”

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