789期5政策结核分枝杆菌复合群

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关于《结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂技术审查指点原则》（征求意见稿）公然征求意见的通知

各有关单位：根据我中心年度医疗器械技术审查指点原则编写的任务安排，我中心组织编写了《结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂技术审查指点原则》。结合我中心前期召开的相干专家咨询会、企业调研和座谈构成的综合意见，现已构成第一次征求意见稿，即日起在上公然征求意见（

联系方式：

联系人：刘容枝、何静云

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通讯

邮编：

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心年7月25日

附件：

结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂

技术审查指点原则（第一次征求意见稿）

1、前言

本指点原则旨在指点注册申请人对结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本指点原则是针对结核分枝杆菌耐药基因突变检测试剂的一般要求，申请人应根据产品的具体特性肯定其中内容是不是适用，若不适用，需论述具体理由及相应的科学根据，并根据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指点原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所触及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相干法规要求的其他方法，也可以采取，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相干人员应在遵守相干法规的条件下使用本指点原则。

本指点原则是在现行法规和标准体系和当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，和科学技术的不断发展，本指点原则相关内容也将适时进行调剂。

2、范围

本指点原则所述结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂是指：利用分子生物学技术，对疑似耐药患者的临床样本或培养物样本中的耐药基因突变进行体外定性检测的试剂。针对该定义，需要强调以下几点：

1适用人群为：疑似耐药的患者（结核病患者或疑似结核病患者）；

2适用样本为：（1）结核分枝杆菌复合群阳性的临床样本或培养物样本；（2）临床样本可为：痰、支气管肺泡灌洗液或其他体液等；（3）结核分枝杆菌复合群阳性的确认方法可为已获国家食品药品监督管理总局批准上市的结核分枝杆菌复合群鉴定试剂或临床普遍认可的结核分枝杆菌复合群鉴定方法（如：结核分枝杆菌复合群核酸鉴定试剂或传统结核分枝杆菌培养鉴定方法）。

3对同一注册单元内可同时进行结核分枝杆菌复合群核酸鉴定和耐药基因突变检测的试剂，其耐药基因突变检测部份适用于本指点原则。

本指点原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法确立的，对线性杂交或基因芯片等其他核酸扩增技术，可能部份要求不完全适用或本指点原则所述技术指标不够全面，申请人可根据产品特性选择适合的方法进行评价和验证，但需论述不适用的理由，并验证其科学合理性，同时确认性能评价的充分性。本指点原则适用于进行首次注册申报和相干许可事项变更的产品。

3、注册申报资料要求

（1）综述资料

综述资料主要包括产品预期用处、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价和同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部份应侧重从检测靶标、方法学及不同基因突变类型检出能力等方面写明申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区分。若还没有同类产品批准上市，则应提交详实充分的科学证据，包括：突变类型与结核分枝杆菌耐药的相关性和突变检测的临床意义，证明申报产品的检测靶标具有明确的临床意义。

综述资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号，以下简称《办法》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告年第44号）的相干要求。

（2）产品说明书

产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指点原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽可能保持与原文说明书一致，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的其他注册申报资料保持一致，如某些内容引自参考文献，则应采取规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相干信息。

结合《体外诊断试剂说明书编写指点原则》的要求，下面对结核分枝杆菌耐药基因突变检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指点注册申报人员公道编制说明书。

1.应最少包括以下几部分内容：

1.1根据的结果报告情势，“预期用处”第一段可表述为以下几种情况：

a、申报产品可辨别具体突变类型，结果报告具体突变类型（a类）。建议表述为：本产品用于体外定性检测结核分枝杆菌复合群阳性的xx样本中的yy耐药基因突变，可检测的突变类型包括zz，本产品可辨别具体突变类型。本产品用于某种（类）药物耐药的辅助诊断。

b、已知申报产品可检测的具体突变类型（如：针对具体突变类型设计特异突变探针，从检验原理上已知可检测哪些突变类型），但结果不辨别具体突变类型，结果报告为耐药/敏感等（b类）。建议表述为：本产品用于体外定性检测结核分枝杆菌复合群阳性的xx样本中的yy耐药基因突变，可检测的突变类型包括zz，本产品不辨别具体突变类型。本产品用于某种（类）药物耐药的辅助诊断。

c、某段核酸区域的突变可导至对某种药物耐药，申报产品从检验原理上没有必要明确具体突变类型，结果报告为耐药/敏感（c类）。建议表述为：本产品用于体外定性检测结核分枝杆菌复合群阳性的xx样本中的yy耐药，本产品没法明确具体突变类型。本产品用于某种（类）药物耐药的辅助诊断。

需要特别注意以下几点：

（1）b类预期用处的试剂所包括的突变类型对同一种（类）药物必须具有相同的指点用药的临床意义。

（2）对c类预期用处的试剂，申请人必须有充分权威的科学证据证明某段核酸区域与某种（类）药物具有明确的临床意义。申请人必须提供科学权威的支持资料，证明：a、耐药基因区域的突变可引发耐药；b、耐药基因区域的突变对同一种（类）药物必须具有相同的指点用药的临床意义；c、耐药基因区域内与耐药无关的碱基产生突变的频率很低，不会影响产品的特异性。申请人还应提交耐药基因区域内所有碱基在国内外的突变频率。

1.2介绍与耐药相干的检测靶标、检测靶标的突变位点和突变类型；明确申报产品可检测的突变类型或耐药核酸区域导至的表型耐药占临床所有表型耐药的比例。

1.3适用人群：疑似耐药的患者（结核病患者和疑似结核病患者）。

2.

2.1说明试剂盒包括组分的名称、数量、比例或浓度等信息，说明不同批号试剂盒中各组分是不是可以互换。

2.2试剂盒中不包括但对该项检测必须的组份，企业应列出相干试剂/耗材的名称、货号及其他相干信息。

2.3如果试剂盒中不包括用于核酸提取纯化的试剂组份，则应在此注明经过验证后配合使用的商品化核酸提取/纯化试剂盒的生产企业、产品名称和产品货号和医疗器械备案号（如有）等详细信息。

3.

3.1对试剂盒检测靶标和突变类型进行详细描写（基因名称和基因位置、靶序列长度、突变类型及相干特点等），对试剂盒所用探针、引物、突变或耐药的判定终点等进行详细的介绍；对不同样品反应管组合、对比设置及荧光信号检测原理等进行介绍。

3.2样本处理、核酸提取纯化方法和原理等。

3.3试剂盒技术原理的详细介绍，建议结合适当图示进行说明。如反应体系中添加了相干的防污染组分（如UNG酶），也应对其作用机理进行适当介绍。

4.

说明试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、复融稳定性、运输稳定性和冻融次数要求等，应明确具体的贮存条件及有效期。

5.重点明确以下内容：

5.1临床样本的搜集：建议参照《临床技术操作规范（结核病分册）》（中华医学会编著）或《结核病诊断实验室检验规程》（中国防痨协会基础专业委员会编著）现行有效版本推荐的采样要求或国外的同类文件，并详细描写采样步骤和注意事项。

5.2临床样本的前处理（如适用）：建议参考《临床技术操作规范（结核病分册）》（中华医学会编著）或《结核病诊断实验室检验规程》（中国防痨协会基础专业委员会编著）现行有效版本推荐的前处理方法或国外的同类文件，详细描写具体的前处理方法。

5.3培养物样本：详细描写培养鉴定方法，包括：从患者收集的临床样本类型、样本收集后处理、所用培养基、相干药物和具体操作步骤等、申报产品从培养物中取样进行检测的时间点、取样方法和对培养物样本的处理等。

5.4样本的其他处理、运送和保存：明确核酸提取纯化前的其他处理（如离心和洗涤等）、保存条件及期限（短时间和长时间）和运送条件等。冷藏/冷冻样本检测前是不是需要恢复至室温，冻融次数的限制等。

6.所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指点用户操作。

7.详细说明实验操作的各个步骤，包括：

7.1实验条件：实验室分区、实验环境的温度、湿度和空调气流方向控制等注意事项。

7.2试剂配制方法和注意事项。

7.3详述待测样本及相干对比核酸提取纯化的条件、步骤及注意事项（如适用）。

7.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。

7.5PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相