吴开春教授免疫调节治疗在炎症性肠病治疗中

医院消化内科吴开春

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一类病因尚未明确、有终生复发倾向的肠道慢性非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohnsdisease，CD）。遗传、环境、感染和免疫等多种因素参与发病，其中免疫功能紊乱起重要作用，因此，免疫调节治疗成为IBD一种重要的治疗方式。笔者现针对免疫调节治疗在IBD治疗中的应用情况以及当前面临的困境进行相关介绍，以便广大医生能够正确认识免疫调节治疗在IBD治疗中的作用，从而更好地应用。

免疫调节治疗在IBD治疗中的应用

IBD免疫调节治疗的现状

免疫调节治疗既可以诱导疾病缓解，又可以维持缓解。对于IBD患者，传统治疗药物长期使用不良反应多、复发率高，对重症患者疗效不佳。随着对发病机制的深入研究，针对不同靶点的多种生物制剂或小分子合成药物陆续用于临床治疗。研究表明生物制剂和小分子合成药物在IBD诱导和维持缓解、促进黏膜愈合、改善患者生活质量等方面效果显著。

IBD免疫调节治疗的常用药物

1.糖皮质激素

糖皮质激素通过降低毛细血管通透性，稳定细胞及溶酶体膜，调节免疫功能，减少炎症因子的释放，抑制炎症反应，缓解临床症状。对于控制IBD的急性发作有较好疗效，但不能用于维持治疗。

2.免疫抑制剂

免疫抑制剂包括传统免疫抑制剂和新型免疫抑制剂。传统免疫抑制剂用于IBD的治疗，尤其是难治性UC，短期效果较好，对多数患者有效，但不良反应较多。临床上常用的传统免疫抑制剂如下：

（1）硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一种可长期应用治疗CD的药物，也常用于UC的长期治疗；起效慢，临床显效需3～6个月；可通过其代谢产物6-巯基鸟嘌呤抑制DNA和RNA合成，导致T细胞凋亡。（2）甲氨蝶呤对硫唑嘌呤无反应或不能耐受的患者可选用甲氨蝶呤，其是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，可与叶酸竞争结合二氢叶酸还原酶，导致DNA合成障碍。（3）环孢素A环孢素A可以竞争结合并抑制钙调蛋白依赖的神经钙蛋白，抑制T细胞生长；对激素不敏感的患者可有效控制病情活动性，但长期疗效不佳，且易发生严重不良反应，如肝、肾毒性。（4）他克莫司他克莫司是一种具有免疫抑制作用的大环内酯类抗生素，抑制淋巴细胞活性的作用为环孢素A的10～倍，肝毒性较环孢素A小，但有神经毒性和肾毒性。（5）吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯能抑制T、B细胞中嘌呤的经典合成，进而抑制淋巴细胞的增殖；与硫唑嘌呤比较，其发生严重骨髓抑制、肝肾毒性及癌变的危险性较小。

3.生物制剂

生物制剂种类较多，其作用机制为针对炎症网络的某一靶点，采用免疫抑制治疗。临床上常用的生物制剂如下：

（1）抗肿瘤坏死因子-α抑制剂抗肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂包括英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等。英夫利西单抗是一种人-鼠嵌合抗TNF-α单克隆抗体，临床已证实该药对于激素和传统免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者、难治性CD、CD瘘管患者都有较好的疗效。对于有2个或以上高危因素的患者，宜在开始治疗时就考虑直接予以抗TNF-α单克隆抗体（单独应用或与硫唑嘌呤联用）。其中高危因素包括：合并肛周病变、病变累及肠段累计＞cm、食管胃十二指肠病变、发病年龄小、首次发病即需要激素治疗等。（2）维得利珠单抗维得利珠单抗是一种肠道选择性、人源化的单克隆抗体，通过与定位于肠道黏膜的MAdCAM-1结合抑制α4β7整合素，进而减轻黏膜下炎症。因其具有肠道选择性且安全性较高，可作为一线治疗药物，尤其适用于感染风险高的患者。维得利珠单抗对UC的疗效优于CD。（3）乌司奴单抗乌司奴单抗是获批治疗CD的作用于IL-12/23的全人源双靶向的新型生物制剂。通过特异性调节肠道固有免疫和适应性免疫，在抑制早期炎症及长期慢性炎症中发挥重要作用。

4.小分子合成药物

小分子合成药物是靶向性针对炎症的某一机制。由于其口服给药的方便性在临床上越来越受欢迎，托法替布作为一种JAK1-JAK3抑制剂，可阻断多种炎性细胞因子的信号传导，可用于UC治疗，对CD无效。

在我国，由于大部分患者长期使用生物制剂的可能性小，生物制剂与免疫抑制剂联合应用，可以提高其治疗效果，即免疫抑制剂可以提高血清生物制剂药物浓度，帮助减少抗药抗体产生等。随着对IBD发病机制研究的深入，多种新型生物制剂及小分子合成靶向药物，如达克珠单抗、巴利昔单抗、阿普斯特、奥扎莫德等将应用于临床，为IBD治疗开辟更为广阔的前景。

IBD免疫调节治疗面临的困境

近年来，IBD的治疗目标从症状缓解发展到实现临床和内镜下缓解，并进一步实现黏膜愈合。实现治疗目标需要选择最合适的治疗方案，但临床上仍有相当多的治疗困境，具体如下：

1.药物失应答

研究显示，10％～30％的患者对英夫利西单抗起始治疗无应答，起始应答效果好但随着时间推移又失去疗效的患者比例高达半数。目前药物失应答发病机制尚不明确，涉及药物代谢、抗药抗体、疾病状态等多种因素。治疗过程中针对药物失应答可进行药物监测，主要包括检测药物谷浓度以及抗药抗体的产生，可在避免毒性的同时最大限度地提高疗效。虽然已有治疗药物监测的共识，但不同疾病类型、活动度、治疗目标的最佳血药浓度范围，采用不同药物联合治疗方案的单药有效浓度是否有差异等临床问题仍需进一步探索。

2.免疫调节治疗的用药策略

IBD患者治疗过程中疾病活动程度与药物选择仍需进一步探索。糖皮质激素的减量与停药、免疫抑制剂的选择与调整（单药或联合治疗）、生物制剂究竟能应用多久、单独应用还是联合免疫抑制剂或另一生物制剂等均需大量临床研究结果来回答。

3.传统免疫抑制剂与生物制剂的安全性

传统免疫抑制剂与生物制剂治疗的安全性是临床